A tirozin-kináz

Mi a tirozin-kináz?

A tirozin-kináz az enzimek olyan specifikus csoportja, amelyet biokémiai szempontból funkcionálisan rendelnek a protein-kinázokhoz. A proteinkinázok reverzibilisen (fordított reakció lehetősége) foszfátcsoportokat vihetnek át a tirozin aminosav OH csoportjába (hidroxilcsoport). A foszfátcsoportot átvisszük egy másik fehérje tirozinjának hidroxilcsoportjába.

A leírt reverzibilis foszforiláción keresztül a tirozin-kinázok döntően befolyásolhatják a fehérjék aktivitását, és ezért fontos szerepet játszanak a szignál-transzdukciós útvonalakban. Különösen terápiás, mint például Az onkológiában a tirozin-kinázok funkcióját célozzák meg a gyógyszerek.

A feladat és a funkció

A tirozin-kinázokat először fel kell osztani membránhoz kötött és nem membránhoz kötött tirozin-kinázokká, hogy megértsék ezek működését.
A membránhoz kötött tirozin-kinázok saját protein kinázaktivitással rendelkezhetnek, a kináz funkciót a sejtmembránon lévő receptor komplex részeként aktiválhatják. Egyébként a membránhoz kötött tirozin-kinázok funkcionálisan kapcsolódhatnak a receptor komplexhez, de közvetlenül nem lokalizálhatók benne. Ebben a tirozin-kináz és a receptor kötést hoz létre, amelyen keresztül egy bizonyos jel a receptoron keresztül továbbadódik a kinázhoz.

Nem membránhoz kötött tirozin-kináz esetében ez vagy a citoplazmában, vagy a sejtmagjában található. A tirozin-kinázok különféle példáit megnevezhetjük, a szerkezeti kialakítástól függően, és a hozzájuk kapcsolódó funkcióval. Membránhoz kötött tirozin-kinázok például az inzulin-receptor, az EGF-receptor, az NGF-receptor vagy a PDGF-receptor. Ez azt mutatja, hogy a tirozin-kinázok segítségével a jelátviteli lépések az emberi test létfontosságú folyamatai.
Az étkezés során a hasnyálmirigyből az inzulin felszabadulását az inzulin receptor szabályozza. Az EGF-receptornak számos ligandumhoz specifikus kötőhelyek vannak, amelyek közül említést érdemel az EGF vagy a TNF-alfa. Fehérje ligandumként az EGF (epidermális növekedési faktor) kiemelkedő szerepet játszik növekedési faktorként (sejtproliferáció és differenciálódás). A TNF-alfa viszont az emberi test egyik legerősebb gyulladást elősegítő markere, és fontos diagnosztikai szerepet játszik a gyulladás diagnosztizálásában.
A PDGF viszont a trombociták (vérlemezkék) által felszabadult növekedési faktor, amely indukálja a sebzáródást, és jelenlegi kutatásaink szerint hozzájárul a pulmonális hipertónia kialakulásához is.
Nem membránhoz kötött tirozinkinázok például az ABL1 és a Janus kinázok.

Elvileg egy bizonyos információval ellátott szignálkaszkád ugyanolyan sztereotípiás módon megy végbe tirozin-kináz esetében. Először, egy megfelelő ligandumnak kötődnie kell egy receptorhoz, amely általában a sejtek felszínén található. Ezt a kapcsolatot általában a ligandum és a receptor kongruens fehérjeszerkezete (zár és kulcs elv), vagy a receptor egyes kémiai csoportjaihoz (foszfát-, szulfátcsoportok stb.) Kötődve hozza létre. A kötés megváltoztatja a receptor fehérjeszerkezetét. Különösen tirozin-kinázok esetén a receptor homodimereket (két azonos fehérje alegység) vagy heterodimereket (két különböző protein alegység) alkot. Ez az úgynevezett dimerizáció tirozin-kinázok aktiválásához vezethet, amelyek - amint azt fentebb már említettük - közvetlenül a receptorban vagy a receptor citoplazmatikus oldalán helyezkednek el (a sejt belseje felé irányítva).

Az aktiválás összekapcsolja a receptor tirozinmaradékainak hidroxilcsoportjait a foszfátcsoportokkal (foszforilezés). Ez a foszforiláció felismerési helyeket hoz létre az intracellulárisan lokalizált fehérjék számára, amelyek később hozzájuk kötődhetnek. Ezt specifikus szekvenciákon (SH2 domének) keresztül teszik. A foszfátcsoportokhoz való kötés után a sejtmagban rendkívül összetett szignál kaszkádok indulnak el, ami viszont foszforilációhoz vezet.

Meg kell jegyezni, hogy a fehérjék aktivitását tirozin-kinázok foszforilezésével mindkét irányban befolyásolhatják. Egyrészt ezek aktiválhatók, másrészt deaktiválhatók is. Látható, hogy a tirozin-kináz-aktivitás kiegyensúlyozatlansága a növekedési faktorral kapcsolatos folyamatok túlzott mértékű stimulálásához vezethet, amely végül lehetővé teszi a testsejtek szaporodását és differenciálódását (a sejtgenetikai anyag elvesztése). Ezek a tumor fejlődésének klasszikus folyamatai.
A tirozin-kinázok hibás szabályozási mechanizmusai szintén meghatározó szerepet játszanak a diabetes mellitus (inzulin receptor), arteriosclerosis, pulmonalis hypertonia, bizonyos leukémia (különösen CML) vagy nem kissejtes tüdőrák (NSCLC) kialakulásában.

Tudjon meg többet a témáról itt: Tumorbetegségek.

Mi a tirozin-kináz receptor?

A tirozin-kináz-receptor membrán-alapú receptor, vagyis a sejtmembránba rögzített receptor, szerkezetileg ez egy transzmembrán komplexet tartalmazó receptor. Ez azt jelenti, hogy a receptor áthatol a teljes sejtmembránon, és rendelkezik egy extra- és intracelluláris oldalával is.
Az extracelluláris oldalon, az alfa alegységben a specifikus ligandum a receptorhoz kötődik, míg a receptor katalitikus központja az intracelluláris oldalon, a ß-alegységben helyezkedik el. A katalitikus központ az enzim aktív területét jelöli, ahol specifikus reakciók zajlanak.
Mint fentebb már említettük, a receptor szerkezete általában két fehérje alegységből (dimerek) áll.

Az inzulinreceptorral például a két alfa alegység köti a ligandum inzulint. A ligandumkötés után a foszfátcsoportok (úgynevezett foszforilezés) kapcsolódnak specifikus tirozinmaradékokhoz (hidroxilcsoportok). Ez generálta a receptor tirozin-kináz aktivitását.Az alábbiakban további szubsztrátfehérjéket (például enzimeket vagy citokineket) lehet aktiválni vagy inaktiválni a sejt belsejében megújult foszforiláció útján, ezáltal befolyásolva a sejtek proliferációját és differenciálódását.

Mi a tirozin-kináz inhibitor?

Az úgynevezett tirozin-kináz-inhibitorok (szintén: tirozin-kináz-inhibitorok) viszonylag új gyógyszerek, amelyek felhasználhatók a hiányos tirozin-kináz-aktivitás kezelésére. A kemoterápiás gyógyszerek közé sorolják őket, és az 1990-es évek végén és a 2000-es évek elején származnak. Ezeket nemzedékekre lehet besorolni és rosszindulatú betegségek kezelésére használják.

Funkcionálisan a specifikus folyamatok kiegyensúlyozatlan tirozin-kináz-tevékenységekkel megelőzhetők. Itt elvileg négy különböző cselekvési mechanizmus lehetséges. Az ATP-vel való versenyben kívül a receptor foszforiláló egységéhez, a szubsztrátumhoz vagy az aktív centrumon kívül alloszterikusan kötődés is lehetséges. A tirozin-kináz-inhibitorok hatását az EGF-receptorhoz történő kötődés és a tirozin-kinázok enzimatikus aktivitásának ezt követő gátlása váltja ki.

A kórtörténetben az imatinib hatóanyag, mint tirozin-kináz-inhibitor felfedezése kiemelkedő helyzetet ért el. Kifejezetten krónikus mieloid leukémiában (CML) alkalmazzák, ahol elnyomják a tirozin-kináz aktivitást, amelyet kórosan egy kromoszómafúzió hoz létre (Philadelphia kromoszóma a 9. és 22. kromoszóma fuzionálásával).
Az utóbbi években több további tirozin-kináz-inhibitor került kifejlesztésre. A jelenleg létező második generáció körülbelül tíz tirozin-kináz inhibitort tartalmaz.

Olvassa el a témáról itt:

• Célzott kemoterápia tirozin-kináz inhibitorokkal
• A krónikus mieloid leukémia.

Milyen indikációkat használnak?

A tirozin-kináz inhibitorokat különféle rosszindulatú betegségek kezelésére használják. Az imatinibet különösen krónikus mieloid leukémiában alkalmazzák. Egyéb lehetséges felhasználások a nem kissejtes tüdőrák (NSCLC), mellrák és vastagbélrák.

A tirozin-kináz-gátlók nagyon szelektív támadási mechanizmusa miatt ezek általában jobban tolerálhatók, mint a hagyományos kemoterápiás szerek. Ennek ellenére itt is mellékhatások várhatók.

Tudjon meg többet a következőkről: Tüdőrák.